Ο Νόιερ υπέγραψε επαγγελματικό συμβόλαιο το 2005 μετά από την πρόοδό του σε κάθε ηλικιακή ομάδα του συλλόγου της γενέτειράς του.
Πραγματοποίησε το ντεμπούτο του στη Μπουντεσλίγκα όταν πέρασε ως αναγκαστική αλλαγή στη θέση του τραυματία Φρανκ Ροστ στη δεύτερη αγωνιστική της σεζόν 2006–07.
Ο εικοσάχρονος Νόιερ κατάφερε να κερδίσει την θέση του βασικού όταν ο Ροστ έμεινε εκτός αποστολής για το μεγάλο ντέρμπι απέναντι στη Μπάγερν Μονάχου.
Τελικά δεν απογοήτευσε και κατάφερε να κρατήσει ένα ισόπαλο αποτέλεσμα 2–2 απέναντι στους υπερασπιστές του τίτλου. Ανεξάρτητα της νεαρής του ηλικίας, παρουσιάστηκε από τους φιλάθλους και τον γερμανικό τύπο ως πιθανός αντικαταστάτης του πρώην ειδώλου του Γενς Λέμαν στο μέλλον για την Εθνική Ομάδα της Γερμανίας.
Στις 5 Μαρτίου 2008, στην φάση των 16 του Τσάμπιονς Λιγκ της σεζόν 2007–08, ο Νόιερ ήταν καταπληκτικός στον αγώνα της ομάδας του απέναντι στην Πόρτο όπου σχεδόν ολομόναχος κράτησε ζωντανή τη Σάλκε στο παιχνίδι της πρόκρισης με αρκετές εκπληκτικές επεμβάσεις και οδήγησε τον αγώνα στη διαδικασία των πέναλτι.
Αργότερα απέκρουσε τα πέναλτι των Μπρούνο Άλβες και Λισάντρο Λόπες βοηθώντας με αυτό τον τρόπο τη Σάλκε να φτάσει στα προημιτελικά της διοργάνωσης.
Για τις επιτυχίες του αυτές, βρέθηκε στη λίστα της UEFA για το βραβείο του καλύτερου Ευρωπαίου τερματοφύλακα για τη σεζόν 2007–08 στην οποία ήταν ο νεότερος σε ηλικία, αλλά και ο μοναδικός τερματοφύλακας της Μπουντεσλίγκα στη σχετική λίστα.
Ήταν ένας από τους μόλις τρεις παίκτες της Μπουντεσλίγκα που δεν έχασε λεπτό συμμετοχής στη διάρκεια της σεζόν 2007–08.
Η σεζόν 2008–09 ήταν αρκετά απογοητευτική καθώς η Σάλκε τερμάτισε όγδοη στο βαθμολογικό πίνακα και απέτυχε να προκριθεί στο Europa League.
Παρ’όλα αυτά, οι καλές του εμφανίσεις στα πλαίσια του Ευρωπαϊκού Πρωταθλήματος Ελπίδων το 2009 προξένησαν το ενδιαφέρον της Μπάγερν, με τον πρόεδρο του Βαυαρικού συλλόγου Καρλ-Χάιντς Ρουμενίγκε να εκδηλώνει το ενδιαφέρον του για την απόκτηση του νεαρού τερματοφύλακα.
Όμως, ο νέος τεχνικός της Σάλκε Φέλιξ Μάγκατ επέμεινε ότι ο Νόιερ “θα αγωνίζεται στη Σάλκε την επόμενη σεζόν”.
Τον Νοέμβριο ήταν ο μοναδικός Γερμανός τερματοφύλακας στη λίστα των πέντε βραβευμένων τερματοφυλάκων για την “UEFA Team of the Year”.
Στις 20 Απριλίου 2011, ανακοίνωσε πως δεν θα ανανεώσει το συμβόλαιό του με τη Σάλκε, το οποίο έληγε στο τέλος της σεζόν 2011–12.
Στις 1 Ιουνίου 2011 η Σάλκε και Μπάγερν Μονάχου επιβεβαίωσαν ότι ο Νόιερ θα πάρει μεταγραφή στην ομάδα του Μονάχου τον Ιούλιο του 2011.
Ο Νόιερ υπέγραψε πενταετές συμβόλαιο που θα κρατήσει μέχρι τον Ιούνιο του 2016.
Η μεταγραφή αυτή κόστισε 18 εκατομμύρια ευρώ, κάνοντας τον Νόιερ τον τρίτο πιο ακριβό τερματοφύλακα στην ιστορία του ποδοσφαίρου.
Μετά από συζητήσεις ανάμεσα στην Μπάγερν Μονάχου και εκπροσώπους των οργανωμένων οπαδών στις 2 Ιουλίου 2011, ανάμεσα σε άλλα θέματα, αποφασίστηκε ότι ο Μάνουελ Νόιερ θα θεωρείται “πλήρες μέλος της ομάδας, το οποίο θα αντιμετωπίζεται με σεβασμό από όλους.
Επιπλέον, πρέπει να σταματήσει το μίσος απέναντί του”.
Επίσης, μετά από μία ισοπαλία με 0–0 με τη Χόφενχαιμ, ο Νόιερ έσπασε το προηγούμενο ρεκόρ της Μπάγερν, το οποίο κατείχε ο Όλιβερ Καν, για τα περισσότερα συνεχόμενα ματς δίχως να δεχτεί γκολ, αφού πέρασε 1.000 λεπτά χωρίς να δεχτεί γκολ.
Ύστερα από ένα πέρασμα από όλες τις μικρές εθνικές ομάδες, έκανε το ντεμπούτο του με την ομάδα Κ-21 στις 15 Αυγούστου του 2006 εναντίον της Ολλανδίας.
Κατέκτησε το Ευρωπαϊκό Πρωτάθλημα Κ-21 που διεξήχθη στη Σουηδία, όπου η εθνική ομάδα Κ-21 της Γερμανίας νίκησε την αντίστοιχη της Αγγλίας με το εμφατικό 4–0.
Κλήθηκε στην εθνική ομάδα των ανδρών της Γερμανίας για πρώτη φορά στις 19 Μαΐου του 2009 για μία περιοδεία στην Ασία.
Έκανε το ντεμπούτο του σ’ αυτήν την περιοδεία στις 2 Ιουνίου απέναντι στα Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα.
Έπαιξε στο φιλικό του Νοεμβρίου απέναντι στην Ακτή Ελεφαντοστού που έληξε 2–2.
Παρά το γεγονός ότι πήρε την ευθύνη για το πρώτο γκολ που δέχτηκε, ο προπονητής Γιοάχιμ Λεβ αρνήθηκε να τον κατηγορήσει και αντ’ αυτού τον επαίνεσε για να κάνει το καλύτερό του.
Ο θάνατος του Ρόμπερτ Ένκε τον Νοέμβριο του 2009 τον έκανε 2ο τερματοφύλακα της εθνικής Γερμανίας πίσω από τον Ρενέ Άντλερ.
Ωστόσο, ο Άντλερ υπέστη έναν σοβαρό τραυματισμό στο πλευρό και αποκλείστηκε από την αποστολή για το Παγκόσμιο Κύπελλο.
Ο Νόιερ έγινε ο πρώτος τερματοφύλακας της εθνικής μπροστά από τους Τιμ Βίζε και Χανς-Γκέοργκ Μπουτ για το επερχόμενο τουρνουά.
Επιλέχθηκε ως υπ’ αριθμόν ένα τερματοφύλακας της Γερμανίας για το Παγκόσμιο Κύπελλο στη Νότια Αφρική.
Κατά τη διάρκεια της φάσης των ομίλων, δέχτηκε μόνο ένα γκολ από τον Σέρβο Μίλαν Γιοβάνοβιτς.
Έδωσε την ασίστ (!) στον Μίροσλαβ Κλόζε στη νίκη επί της Αγγλίας με 4–1. Έπαιξε σε όλους τους αγώνες του Παγκοσμίου Κυπέλλου αγώνες εκτός από τον μικρό τελικό ενάντια στην Ουρουγουάη, όταν ο Χανς-Γκέοργκ Μπουτ ανταμείφθηκε με μια θέση στην αρχική ενδεκάδα.
Ο Μάνουελ Νόιερ έχει κατακτήσει δύο φορές το Τσάμπιονς Λιγκ με την Μπάγερν Μονάχου, ενώ έχει κατακτήσει και μία φορά το Μουντιάλ με την Εθνική Γερμανίας.
